La combinazione del PARP-inibitore talazoparib con l’inibitore della via del recettore degli androgeni enzalutamide migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) rispetto a enzalutamide in monoterapia nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione portatori di mutazioni nei geni coinvolti nella riparazione dei danni del DNA mediante ricombinazione omologa (Homologous Recombination Repair, HRR). Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 TALAPRO-3, presentati in occasione del congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

In particolare, il trattamento con la combinazione con il PARP-inibitore ha mostrato di ridurre del 52% il rischio di progressione radiologica e decesso rispetto alla sola enzalutamide (HR 0,481; IC al 95% 0,357-0,647; 2-sided P < 0,0001); dopo un follow-up mediano di oltre 37 mesi, la mediana di rPFS non è stata raggiunta nel braccio sperimentale, mentre è risultata di 45,8 mesi nel braccio di controllo.
Inoltre, a 3 anni, il tasso di rPFS è risultato rispettivamente del 77% contro 56%.

Il beneficio della combinazione è risultato coerente nei sottogruppi suddivisi in base al tipo di alterazione dei geni coinvolti nell’HRR, fra cui quelli con alterazioni dei geni BRCA e quelli con alterazioni di geni diversi da BRCA.

Possibile ampliamento delle indicazioni di talazoparib
Le alterazioni dei geni coinvolti nella riparazione dei danni del DNA, come i geni del sistema HRR, sono presenti in circa il 25% dei casi di tumore della prostata metastatico, sono associate a una prognosi più sfavorevole e sono meno responsive agli attuali standard of care.
Talazoparib è un inibitore orale dell’enzima poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), già approvato dalla Food and drug administration e dalla European Medicines Agency, in combinazione con enzalutamide, per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, con mutazioni nei geni HRR. La decisione delle agenzie regolatorie si è basata sui risultati dello studio TALAPRO-2, nel quale la combinazione ha dimostrato di migliorare in modo significativo l’rPFS rispetto alla sola enzalutamide (HR 0,45; P < 0,0001) in questa popolazione di pazienti.
L’azienda produttrice di talazoparib (Pfizer) spera ora che risultati positivi dello studio TALAPRO-3 possano portare a un ampliamento delle indicazioni e a un impiego del  farmaco anche in uno stadio meno avanzato della malattia.

Lo studio TALAPRO-3
TALAPRO-3 (NCT04821622) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e controllato, in doppio cieco, nel quale si sono valutate efficacia sicurezza e di talazoparib in combinazione con enzalutamide in 599 pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione, caratterizzato da alterazioni in almeno uno dei geni coinvolti nella HRR. I soggetti arruolati dovevano presentare un adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente/citologicamente, avere un performance status ECOG pari a 0 o 1 e mostrare un’adeguata funzione d’organo nei 28 giorni precedenti il primo giorno di trattamento nello studio.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con talazoparib 0,5 mg (ridotti a 0,35 mg in presenza di insufficienza renale) o un placebo una volta al giorno, in aggiunta a enzalutamide 160 mg una volta al giorno.
L'endpoint primario era l’rPFS valutata dallo sperimentatore, mentre la sopravvivenza globale era l’endpoint secondario chiave dello studio.

Beneficio costante sottogruppi
Il beneficio di rPFS apportato dall’aggiunta di talazoparib a enzalutamide si è osservato sia nei pazienti con alterazioni dei geni BRCA che in quelli con alterazioni quelli con alterazioni di geni diversi da BRCA, anche se è risultato superiore nel primo sottogruppo
Infatti, nel sottogruppo di 207 pazienti BRCA-mutati (il 34,6% del totale), il tasso di rPFS a3 anni è risultato del 77% con talazoparip più enzalutamide contro 49% con la sola enzalutamide, con un Hazard Ratio per la rPFS pari a 0,368 (IC al 95% 0,222-0,609), mentre nei 392 pazienti (il 65,4%) con alterazioni di geni diversi dai BRCA il tasso corrispondente è risultato rispettivamente del 76% contro 60%, con un Hazard Ratio per la rPFS pari a 0,567 (IC al 95% 0,392-0,819)
I risultati suggeriscono che la combinazione ha dimostrato «un controllo duraturo della malattia in un'ampia popolazione con alterazioni dei geni HRR», ha affermato Neeraj Agarwal, direttore del Genitourinary Oncology (GU) Program e del Center of Investigational Therapeutics (CIT) presso l’Huntsman Cancer Institute dell'Università dello Utah e Principal Investigator dello studio TALAPRO-3.

Trend di beneficio di OS a favore della combinazione
I risultati ad interim relativi all’OS non erano ancora sufficientemente maturi al momento dell’analisi ad interim, ha riferito Agarwal.
La mediana di OS mediana non è ancora stata raggiunta in nessuno dei due bracci di trattamento. Tuttavia, nel braccio trattato con la combinazione si già evidenziata una forte tendenza verso un miglioramento dell’OS rispetto al trattamento con la sola enzalutamide.
Questo endpoint verrà valutato formalmente nell'analisi finale dello studio TALAPRO-3, che è tuttora in corso.
Nel frattempo, la combinazione dei due farmaci ha dimostrato di migliorare in modo significativo anche il tempo alla progressione del PSA (HR 0,51; P < 0,0001) e il tempo al successivo impiego di un’altra terapia antitumorale (HR 0,51; P < 0,0001) rispetto alla sola enzalutamide.

Profilo di sicurezza confermato
Per quanto riguarda la sicurezza, il profilo della combinazione sperimentale è risultato generalmente gestibile, ha detto Agarwal, e coerente con quelli già noti di talazoparib ed enzalutamide, senza l’emergere di segnali nuovi relativi alla sicurezza.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado nel braccio sperimentale sono stati anemia (71,2%), affaticamento (28,4%), riduzione della conta dei neutrofili (27,1%) e astenia
Gli eventi avversi sono risultati generalmente gestibili con variazioni del dosaggio. Complessivamente, il 18,7% dei pazienti ha interrotto il trattamento con talazoparib a causa di eventi avversi e il 5% lo ha interrotto a causa dell’anemia.

Bibliografia
N. Agarwal, et al Talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) compared with placebo (PBO) + ENZA for the treatment of patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) harboring homologous recombination repair (HRR) gene alterations. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA5007). https://www.asco.org/abstracts-presentations/258180

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