Alt agli studi su dalcetrapib, nuovo anticolesterolo di Roche
07 maggio 2012
Roche ha deciso di interrompere tutti gli studi clinici in corso su dalcetrapib, un farmaco sperimentale in grado di inibire l'enzima CEPT e quindi di ridurre i livelli di colesterolo LDL e aumentare le HDL. La causa è la mancanza di efficacia riscontrata nello studio dal-OUTCOMES condotto su pazienti con malattia coronarica. La decisione è stata presa dopo il parere di un Data and Safety Monitoring Board indipendente che ha valutato circa il 70% degli eventi totali pianificati per l'intero studio.
Dal-OUTCOMES era un trial che valutava la morbidità e la mortalità pianificato per arruolare circa 16mila pazienti con malattia coronarica stabile e con una sindrome coronarica recente. I pazienti arruolati venivano randomizzati a ricevere 600 mg die di dalcetrabip o placebo, entrambi associati alla terapia medica standard.
L’end point primario era il tempo all’occorrenza di un evento cardiovascolare. Gli ed point secondari includevano la mortalità per tutte le cause, la variazione rispetto al basale dei lipidi e delle lipoproteine, gli eventi avversi, gli esami di laboratorio, segni vitali ed ECG.
Ma come funziona questa classe di farmaci? L’inibizione dell’enzima CEPT (cholesteryl-ester-transfer-protein) favorisce il trasferimento degli esteri di colesterolo dalle HDL antiaterogene alle lipoproteine contenenti l’apolipoproteina B (apoB), comprese le vLDL, le vLDL-remnants e le LDL. È stato dimostrato che un deficit di CEPT si associa con un aumento del colesterolo HDL e una riduzione del colesterolo LDL, un profilo decisamente antiaterogeno.
Quello di dalcetrapib era un progetto ad alto rischio, in quanto il farmaco appartiene alla stessa classe di torcetrapib, anticolesterolo di Pfizer di cui nel 2006 fu interrotto lo sviluppo a causa di di un aumento di eventi cardiovascolari e di decessi, quando era a un passo dal deposito della domanda di registrazione e dopo che l’azienda vi aveva investito circa un miliardo di dollari. Ciononostante le aspettative di Roche erano elevatiin quanto, se i dati fossero stati positivi, il potenziale di vendita poteva essere molto positivo.
Dalcetrapib è una molecola innovativa sia dal punto di vista del meccanismo d'azione che in termini di struttura molecolare: il sito di legame e l'interazione con CEPT (proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo) è alla base della differenza tra dalcetrapib e gli altri farmaci della stessa classe.
La molecola sviluppata da Roche è in grado di legarsi a un determinato sito del CEPT provocandone un cambiamento conformazionale e promuovendo così il trasporto inverso del colesterolo. I risultati ottenuti cin precedenza avevano confermato la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo LDL e l'aumento di quelli di colesterolo HDL-C. L'effetto cardiovascolare del farmaco si basa sulla cosiddetta "ipotesi HDL" secondo la quale aumentare il livello di colesterolo HDL (high-density lipoprotein) dovrebbe ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari di natura aterotrombotica. Purtoppo, nel caso dei farmaci passaggio dalla teorica alla pratica non è affatto automatico e quella di dalcetrapib ne è l'ennesima conferma.
Rimangono in lizza ancora due farmaci di questa classe: anacetrapib di Merck (già in fase III) ed evacetrapib di Eli Lilly (sta per entrare in fase III). Molto difficile fare previsioni, anche se anacetrapib in fase II e nel primo studio di fase III, denominato DEFINE, ha dato risultati molto incoraggianti, senza presentare problemi pressori come torcetrapib e con una doppia azione di riduzione del colesterolo LDL e di innalzamento delle HDL che a dalcetrapib mancava (il farmaco di Roche agisce solo sulle LDL). Inoltre, mentre dalcetrapib alza le HDL del 40% circa, anacetrapib le innalza del 100% e riduce le LDL del 35-40%. Per anacetrapib occorrerà aspettare i dati a tre anni di DEFINE e e soprattutto quelli di un altro studio di fase III denominato REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification) che arruolerà 17mila pazienti.
Questi due farmaci avranno un futuro? Difficile dirlo. Per Steven Nissen, di solito molto critico verso i farmaci, non bisogna lasciarsi andare al pessimismo perché invece questa nuova classe di farmaci potrebbe ancora riservare delle sorprese.