Gestione della steatosi epatica non alcolica: dallo stile di vita, all'alimentazione, alla terapia di oggi e del futuro

In questo articolo speciale curato dalla prof.ssa Annarosa Floreani, Consulente scientifico IRCCS Negrar, Verona e Studiosa Senior Università di Padova viene affrontata la gestione della steatosi epatica non alcolica (NASH) seguendo tutti i cambiamenti possibili nello stile di vita, nell'alimentazione fino alla terapia che abbiamo oggi a disposizione e che possiamo aspettarci per il prossimo futuro.

Lo stile di vita
Molte società scientifiche, in particolare la European Society for the Study of Liver Disease (EASL) raccomandano la dieta e l’esercizio fisico come il miglior trattamento della steatosi. Uno studio molto importante ha esaminato prospetticamente 2 popolazioni: una era composta da 77.238 donne e l’altra da 48.026 uomini (1). 

Per ogni soggetto si è tenuto conto dell’attività fisica settimanale, del BMI, della circonferenza addominale, della dieta, dell’uso di alcol con una valutazione bi-annuale dal 1986 al 2012. Il rischio di mortalità per cause epatiche era dovuto ad obesità e scarsa attività fisica. In generale, il camminare per più di 3 ore alla settimana era in grado di prevenire la mortalità per causa epatica del 25%. 

E’comunque difficile schematizzare e consigliare l’attività fisica per ogni paziente con NAFLD perché bisogna tener conto del tempo libero, della propensione all’attività sportiva, all’accessibilità ad impianti sportivi come le palestre o piscine. Il fenotipo più difficile è il paziente con abitudini sedentarie che passa ore davanti alla TV; questo è il tipico paziente con sindrome metabolica, sovrappeso/obesità, diabete di tipo 2. Spesso questo comportamento si associa anche all’assunzione di spuntini a base di grassi e zuccheri semplici. Spesso riguardo all’attività fisica viene dato il classico consiglio dei “10.000 passi” almeno 3 volte alla settimana. 

E ‘essenziale che il paziente si munisca di contapassi in modo da controllare il percorso quotidiano. Anche il nordic walking, cioè la camminata con i bastoncini si è dimostrata utile per aumentare i consumi energetici e quindi può essere proposta nella terapia della NAFLD. Infatti può essere proposta come prevenzione e come terapia della sindrome metabolica nei soggetti di età compresa tra 40 e 60 anni poiché comporta una diminuzione del BMI, della massa adiposa, delle LDL, dei trigliceridi e della circonferenza addominale, mentre aumenta le HDL.

A volte il paziente che presenta una patologia artrosica o uno scarso tempo libero adotta l’alibi della cyclette che nella maggior parte dei casi rimane in qualche angolo della casa come un arredamento superfluo. È necessario invece fornire alcuni suggerimenti importanti. In caso di obesità, familiarità per eventi cardiovascolari, tabagismo, dispnea da sforzo o a riposo, età superiore ai 60 anni bisogna raccomandare una valutazione cardiologica. 

Occorre anche tener conto della scala di Borg che serve a valutare la percezione soggettiva dello sforzo fisico in relazione all’entità o all’intensità dello stesso durante l’attività fisica. La più usata è la scala RPE (Rating of Perceived Exertion) che comprende una serie di numeri crescenti (dal 6 al 20) che hanno relazione con la frequenza cardiaca durante uno sforzo fisico. In particolare il valore 6 (il più basso della scala) corrisponde idealmente a 60 battiti al minuto e il più alto ad una frequenza di circa 200. 



Il livello 16 corrisponde all’85% della frequenza massima alla quale si colloca normalmente la soglia anaerobica. Normalmente l’esercizio fisico consigliato si colloca tra l’11 e il 13 della scala RPE. Empiricamente si può saggiare la capacità nel portare a termine l’esercizio fisico quando il soggetto in esame è in grado di sostenere una conversazione durante l’esercizio stesso. E’ fondamentale comunque tener conto del gradimento soggettivo e delle scelte legate al vissuto del paziente, principalmente all’attività sportiva pregressa.

I consigli quindi possono variare tenendo conto di diverse tipologie:
a) Attività aerobica (camminata sostenuta, bicicletta, golf, nuoto);
b) Esercizi di resistenza (corsa a ritmi leggeri, salto con la corda, canottaggio);
c) Esercizi di flessibilità (stretching):
d) Esercizi di bilanciamento (tapis roulant, cyclette).

Uno studio recente caso-controllo è stato eseguito in Cina su una popolazione di 1.086 soggetti (543 casi e 543 controlli comparabili per età e sesso)(2). I dati sono stati raccolti con un questionario strutturato e l’attività fisica è stata valutata in termini di intensità (lieve, moderata e vigorosa) ed espressa come equivalente di energia metabolica. Nel sesso maschile l’attività fisica vigorosa era inversamente associata al rischio di NASH; inoltre sia l’esercizio vigoroso che quello moderato miglioravano la GGT. Inoltre una recente meta-analisi ha confermato come l’esercizio fisico (sia aerobico che di resistenza) diminuisce il grado della steatosi in maniera significativa con almeno 3 sessioni alla settimana di 40-45 minuti per 12 settimane (3).

La dieta
Il Gruppo di lavoro del Liver Forum ha cercato di definire il significato del cambiamento dello stile di vita e l’approccio dietetico da proporre congiuntamente. Tutte le linee guida internazionali raccomandano il calo ponderale da ottenere con diete ipocaloriche, qualora il paziente sia in sovrappeso od obeso, insieme con l’esercizio fisico. 

Tuttavia è noto che questo approccio è molto difficile da raggiungere nel lungo termine. Per quanto sia noto che dieta ed esercizio fisico rappresentino la base anche qualora si decida di intraprendere una terapia farmacologica, non sempre dieta ed attività fisica vengono proposte e spiegate al paziente in maniera esauriente. 

Infatti una review di 46 studi clinici ha dimostrato che nel 52% dei casi non venivano suggerite modificazioni dello stile di vita e nel 22% dei casi le indicazioni fornite erano generiche ed insufficienti. Questo naturalmente crea un bias nell’interpretazione dei dati forniti dagli studi clinici e sottolinea il fatto che la popolazione studiata può essere assolutamente eterogenea. Per aumentare il rigore scientifico viene raccomandato di annotare ad ogni visita medica il peso, il BMI e la circonferenza addominale.

Il miglior metodo dietetico è la dieta mediterranea (www.fondazionedietamediterranea.it) che utilizza una nutrizione equilibrata dal punto di vista dell’introduzione calorica nonché della composizione di cibi. Per i soggetti sovrappeso ed obesi permette di ottenere una progressiva e moderata perdita di peso. Viceversa, le diete dimagranti eccessivamente restrittive e a bassissimo contenuto di carboidrati causano addirittura un peggioramento della steatosi e possono indurre la comparsa di diabete. 

La dieta mediterranea si è consolidata nei secoli ed utilizza principalmente: pane, pasta, verdure, insalate, legumi, frutta secca, consumo moderato di pesce, carne bianca, latticini e uova. Accanto alla composizione dei nutrienti vi sono alcuni principi da rispettare: attività fisica regolare, riposo adeguato, convivialità, biodiversità e stagionalità dei prodotti tradizionali. 

Fondamentale tra questi ultimi è l’alto contenuto di grassi monoinsaturi derivati principalmente dall’olio di oliva. E ‘stato dimostrato che una buona aderenza alla dieta mediterranea riduce il rischio di NASH e diabete in bambini ed adolescenti con NASH (4). Una recente review riporta l’evidenza della dieta mediterranea nel prevenire e ridurre la steatosi (5). Inoltre in uno studio italiano viene anche descritto il beneficio della dieta mediterranea nel ridurre non solo l’accumulo di grasso, ma anche la fibrosi (del 21-17%)(6). La composizione gerarchica della dieta mediterranea è nota come piramide della dieta mediterranea:



Un aspetto controverso è l’uso di una modica quantità di alcol. La dieta mediterranea consente un uso moderato di alcol (1-2 bicchieri al giorno per gli uomini, 1 bicchiere per le donne). 

Tuttavia nei pazienti con cirrosi l’uso di alcol va evitato perché può aggravare il danno epatico. Uno studio retrospettivo su pazienti con NASH riporta che il consumo di 0.5-1.5 unità alcoliche al giorno decresce in maniera significativa il rischio di mortalità del 41% rispetto al non consumo di alcol (p=0.005). 

Al contrario, il consumo di alcol ≥ a 1.5 unità alcoliche al giorno ha un effetto deleterio (7). L’uso di caffè (2-3 tazzine al giorno) è molto raccomandato. Il caffè è cardioprotettivo e riduce la prevalenza di sindrome metabolica (8). Inoltre il caffè è protettivo nei confronti dell’insorgenza di tumore del fegato (HCC) nei pazienti con epatopatie croniche (9). 

La terapia di oggi
Sfortunatamente c’è un interesse crescente nello sperimentare nuovi farmaci in grado di ridurre l’infiammazione e la fibrosi, ma nessun tipo di agente terapeutico si è rivelato più promettente della dieta e dell’esercizio fisico.

Ciò si deve a molti fattori:
1. La steatosi e la NASH vanno intese come condizioni più da prevenire che da curare. Conosciamo bene i fattori di rischio e dovrebbe essere un impegno di coloro che si occupano di salute pubblica di promuovere campagne educazionali nei bambini in età scolare e nei loro familiari.
2. Gli studi clinici con nuovi farmaci selezionano spesso pazienti con malattia avanzata nei quali gli endpoints primari riguardano principalmente il miglioramento di parametri bioumorali. Non ci sono studi a lungo termine che valutano la sopravvivenza e la riduzione delle malattie cardiovascolari e, per quanto riguarda il fegato, la sopravvivenza libera da trapianto e la riduzione dell’incidenza di epatocarcinoma.
3. La maggior parte dei trattamenti farmacologici a disposizione del medico sono rivolti al miglioramento delle condizioni legate alla sindrome metabolica: diabete, dislipidemia, ipertensione. Di conseguenza, un gruppo considerevole di pazienti assume una pluriterapia che non sempre ha una valutazione longitudinale adeguata.
4. C’è ancora poca coscienza da parte dei pazienti nell’obiettivo di modificare lo stile di vita e l’attività fisica.
5. Di fatto nessuna terapia in corso di studio può essere prescritta liberamente. Ci sono pazienti con NAFLD che sono inseriti in studi sperimentali in centri altamente qualificati, ma spesso si tratta di studi molto difficili da svolgere per la complessità dei parametri da valutare. Un esempio è rappresentato dalla biopsia epatica che è un ottimo strumento per valutare il miglioramento, la stazionarietà o la progressione del danno epatico, ma che, per la sua invasività è molto difficile da proporre sia al paziente che ai comitati etici dei singoli ospedali. 

Il razionale del trattamento farmacologico per la NAFLD/NASH è quello di impedire la progressione della malattia, ma non esiste nessun farmaco specifico per questa condizione. Pertanto il trattamento medico consiste nel curare le varie componenti della sindrome metabolica.

I farmaci più utilizzati sono i seguenti:
Antidiabetici: Non c’è evidenza che la metformina abbia un ruolo nel ridurre la steatosi, ma viene ampiamente usata per migliorare il metabolismo glucidico.

Tiazolidindioni: Sono farmaci agonisti di PPAR (proliferator-activated receptor) g e agiscono aumentando la sensibilità all’insulina. Il più interessante è il pioglitazone, antidiabetico che è stato oggetto di studio nel trial PIVENS (10). 247 pazienti adulti non diabetici con NASH sono stati randomizzati in 3 gruppi: 80 in pioglitazone, 84 in vitamina E (800 UI al giorno) e 83 in placebo per 96 settimane. L’outcome primario era il miglioramento della steatosi, dell’infiammazione, della degenerazione balloniforme e della fibrosi valutati con il criterio istologico. Solo il trattamento con vitamina E è risultato significativo rispetto al placebo nel raggiungere l’endpoint primario (43% vs 19%), mentre il pioglitazone ha determinato un miglioramento ma non ha raggiunto la significatività statistica (34% vs 19%). Va tenuto presente che gli effetti collaterali del pioglitazone sono rilevanti: aumento di peso, fratture ossee nelle donne, e, sebbene raramente, scompenso cardiaco congestizio. 

La vitamina E (a-tocoferolo) alla dose di 800 UI al giorno potrebbe essere impiegata come trattamento di prima linea della NASH in soggetti non diabetici, non cirrotici e per un periodo di tempo relativamente breve (circa 3 mesi). Va ricordato infatti che la vit E è un anti-ossidante, protegge le cellule dall’azione dei radicali liberi, ma un eccesso può provocare tossicità (sanguinamento soprattutto nei soggetti che assumono anticoagulanti, astenia profusa, nausea e diarrea). 

Antilipemizzanti: Le statine possono essere usate per ridurre il colesterolo LDL e di conseguenza, per prevenire il rischio cardiovascolare. Va segnalato inoltre che una recente meta-analisi che ha incluso 17 studi, ha dimostrato che le statine diminuiscono il rischio di cirrosi scompensata, di emorragia da varici esofagee, di encefalopatia e di peritonite batterica spontanea (11). Lo stesso lavoro ha dimostrato anche che le statine diminuiscono l’incidenza di epatocarcinoma nei pazienti cirrotici.

Acido ursodesossicolico (UDCA): Dal 1990 ai giorni nostri sono stati fatti molti studi controllati con UDCA vs placebo nella NASH. Una meta-analisi che ha incluso 12 lavori (12) ha concluso che l’UDCA è efficace nella NASH, specialmente se impiegato in combinazione con altri farmaci (vitamina E, fosfatidilcolina, silimarina, glicirizina o tiopronina). Un trial con alte dosi di UDCA (28-35 mg/kg/die) per 12 mesi ha dimostrato che il 25% dei pazienti trattati normalizzava le transaminasi durante la terapia in maniera indipendente dalla riduzione del peso corporeo (13). Anche alcuni parametri metabolici miglioravano in maniera significativa, come la glicemia, l’insulinemia a digiuno e i marcatori surrogati di resistenza insulinica. Questo studio, sebbene pubblicato in un giornale con alto fattore di impatto, ha molte limitazioni, in particolare la scarsa numerosità (55 pazienti nel gruppo trattamento e 61 nel gruppo placebo). Le conclusioni degli autori si limitano comunque ad auspicare l’avvento di studi con maggiore numerosità per verificare se alte dosi di UDCA siano realmente efficaci nella riduzione del danno epatico.

La terapia del futuro
Alcuni agenti sono stati utilizzati in studi pre-registrativi nella terapia della NAFLD: Cenicriviroc, Elafibranor, Liraglutide e acido obeticolico.

Il cenicriviroc è un anti-fibrotico antagonista del recettore della chemochina C (tipo 2 e tipo 5) ed è stato utilizzato in uno studio di fase 2 (CENTAUR). Dopo 2 anni di trattamento il farmaco ha dimostrato una buona tolleranza e una riduzione della fibrosi valutata su base istologica.

L’elafibranor, agonista di PPAR a/d è stato valutato in una sperimentazione clinica di fase 3, ma ha dimostrato risultati deludenti nella NASH perché il tasso di miglioramento della fibrosi era simile rispetto al placebo. Pertanto lo studio è stato interrotto.

La liraglutide è un analogo dell’ormone intestinale GLP-1 (glucagon-like peptide) che aumenta la secrezione insulinica stimolata dal glucosio. Riduce anche lo svuotamento gastrico portando a diminuzione dell’appetito e a calo ponderale. Uno studio clinico di fase 2 condotto su 52 pazienti con NASH (26 trattati con farmaco attivo e 26 trattati con placebo) ha dimostrato risoluzione della NASH nel 39% dei casi trattati con liraglutide contro il 9% di quelli trattati con placebo.

L’acido obeticolico (OCA) è un agonista selettivo del recettore nucleare FXR (farnesoid X receptor) che è espresso dalle cellule del fegato e dell’intestino tenue e regola il metabolismo degli acidi biliari, del glucosio e dei lipidi. E’ dotato inoltre di un effetto anti-infiammatorio e antifibrotico. E’ tuttora in corso uno studio controllato con OCA nella NASH (REGENERATE) e di cui l’analisi ad interim è stata pubblicata recentemente sul Lancet (14). In questo studio multicentrico internazionale di fase 3 sono stati arruolati 931 pazienti con NASH e con fibrosi di grado 2-3 all’istologia e suddivisi in 3 gruppi: 212 hanno ricevuto OCA alla dose di 10 mg/die, 308 OCA alla dose di 25 mg/die e 311 hanno assunto placebo. L’endpoint era rappresentato dal miglioramento della fibrosi. Questo obiettivo è stato raggiunto nel gruppo di pazienti che assumevano OCA alla dose di 25 mg ma non in quello con OCA a 10 mg. L’effetto benefico dell’OCA è risultato anche nel miglioramento dei marcatori di danno epatocellulare (transaminasi) e dello stress ossidativo (GGT). Questi risultati sono promettenti, ma è necessaria una valutazione a lungo termine dei pazienti con NASH. 

Conclusioni
La NAFLD è destinata ad essere la condizione più frequente di danno epatico nel prossimo futuro. Va ricordato che la NAFLD può associarsi a qualunque malattia primitiva del fegato (genetica, autoimmune, virale, esotossica). E ‘più importante in questo caso la prevenzione che la cura. La prevenzione va attuata nelle nuove generazioni fin dai primi momenti di socializzazione nelle scuole primarie e poi secondarie.

Qui l’educazione sanitaria deve riguardare l’assunzione corretta dei cibi e l’attività sportiva di gruppo. Sia nei bambini che negli adulti la terapia vera e propria non può prescindere dal binomio stile di vita ed alimentazione corretta. Il successo di questo binomio è la prevenzione delle malattie cardiovascolari e della cirrosi metabolica. La terapia farmacologica attuale è rivolta alla correzione delle condizioni metaboliche associate alla NAFLD: sovrappeso od obesità, disturbi del metabolismo glicemico e lipidico. Tuttora non esiste un farmaco potenzialmente in grado di far regredire la steatosi e l’infiammazione del fegato. Nuove molecole e nuovi agenti terapeutici sono in fase di sperimentazione e probabilmente la terapia del futuro sarà combinata e dovrà rivolgersi a più bersagli terapeutici tenendo però presente che dovrà sempre associarsi ad esercizio fisico ed alimentazione corretta e il più possibile personalizzata.

Contatti della prof.ssa Annarosa Floreani, Consulente scientifico IRCCS Negrar, Verona; 2Studiosa Senior Università di Padova annarosa.floreani@unipd.it

Bibliografia
1. Sung K-C, Ryu S, Lee J-Y, et al. Effect of exercise on the development of new fatty liver and the resolution of existing fatty liver. J Hepatol 2016; 65: 791-797.
2. Li YF, He F, He Y, et al. Dose-response association between physical activity and non-alcoholic fatty liver disease: a case-control study in a Chinese population. BMJ Open 2019; 9: e026854.
3. Hashida R, Kawaguchi T, Bekki M, et al. Aerobic vs resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease. A systematic review. J Hepatol 2017; 66: 142-152.
4. Della Corte C, Mosca A, Vania A, et al. Good adherence to the Mediterranean diet reduces the risk for NASH and diabetes in pediatric patients with obesity. The results of an Italian study. Nutrition 2017; 39-40: 8-14.
5. Plaz Torres MC, Aghemo A, Lleo A, et al. Mediterranean diet and NAFLD: what we know and questions that still need to be answered. Nutrients 2019; 11: 2971. 
6. Abenavoli L, Greco M, Milic N. Effect of Mediterranean diet and antioxidant formulation in non-alcoholic fatty liver disease: a randomized study. Nutrients 2017; 9: 870.
7. Hajifathalian K, Sagvand T, McCullough AJ. Effect of alcohol consumption on survival in nonalcoholic fatty liver disease: a national prospective cohort study. Hepatology 2019; 70: 511-521.
8. Miranda AM, Steluti J, Fisberg RM, et al. Association between coffee consumption and its polyphenols with cardiovascular risk factors: a population-based study. Nutrients 2017; 9: 276.
9. Bravi F, Tavani A, Bosetti C, et al. Coffee and the risk of hepatocellular carcinoma and chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer Prev 2017; 26: 368-377.
10. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362: 1675-1685.
11. Gu Y, Yang X, Liang H, Li D. Comprehensive evaluation of effects and safety of statin on the progression of liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterology 2019; 231.
12. Xiang Z, Chen Y, Ma K, et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol 2013; Sep 23.doi: 10.1186/1471-230X-13-140.
13. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodeoxycholic acid for non alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2011; 54: 1011-1019.
14. Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R, et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2019; 394: 2184-2196.